Oppsiktsvekkende demensfunn:– Alzheimer-pasienter mangler gen som beskytter hjernen

Ikke alle mennesker blir demente i alderdommen. Forskere ved Harvard Medical School har spurt seg hvorfor noen mennesker kan leve til de er over 100 år og fremdeles ha velfungerende hjerner.

I omfattende forskning som onsdag ble publisert i tidsskriftet Nature, har de funnet en sammenheng mellom normal hjernefunksjon i alderdommen og tilstedeværelse av genet REST. De har også vist at REST mangler i deler av hjernen hos mennesker med Alzheimers og milde kognitive svekkelser.

REST er et protein som fungerer som en bryter som skrur av og på gener. Man vet fra før at det har en viktig funksjon i hjernen på fosterstadiet, men har til nå trodd at genets aktivitet i hjernen opphørte kort tid etter fødselen.

Undersøkelser viste at i aldrende hjerner skrur REST av genene som promoterer hjernecelledød, samtidig som det skrur på gener som hjelper nevronene med å reagere på stress.

Forskningen som er ledet av genetikk- og nevrologiprofessor Bruce Yankner ved Harvard, har gjennom flere typer forsøk vist at hjerner der REST er aktivt - i mennesker, mus og ringorm - er bedre beskyttet mot symptomer på demens.

Blant annet viste forsøk med hjernevev fra eldre mennesker med og uten demens at REST var aktivert i de friske hjernene. I hjernevev fra mennesker som hadde utviklet milde kognitive svekkelser så man en reduksjon av REST. I de syke regionene av hjernene til pasienter med Alzheimers var det nesten ikke noe igjen av REST.

– Tap av REST har nær sammenheng med tap av hukommelse, spesielt gjelder det episodisk eller autobiografisk hukommelse, som er den typen som ofte svekkes tidlig i utviklingen av Alzheimers sykdom, sier Yankner i en pressemelding.

Han var først overrasket over å se at REST kunne ha en viktig funksjon i hjernen i alderdommen, men etter hvert begynte det å gi mening, fordi fosterstadiet og alderdommen er de to periodene i livet der hjernecellene er mest sårbare.

– Vi vet det er mulig for hjernen å fungere normalt i 100 år eller mer. Så en robust mekanisme må ha utviklet seg for å bevare hjernefunksjon og holde hjerneceller i live i organismer som har langt liv som oss. Vi har bare ikke funnet ut hvilken mekanisme det er, sier Yankner i meldingen.

– Gir håp om forebyggende behandling

– VIKTIG FUNN: Overlege Börje Bjelke mener amerikanske forskere har gjort en spennende oppdagelse når de peker på et gen som ser ut til å beskytte aldrende hjerner mot demens. Foto: Ahus

Så langt har forskning på demens og nevrodegenerative sykdommer i hovedsak dreid seg om opphopning av proteinplakk i hjernen. Forsøk med vaksiner som skulle fjerne slikt skadelig plakk, har ikke hatt noen effekt.

Det finnes også mennesker som har levd til de er over 100 år, uten symptomer på demens, men som likevel har hatt samme endringer i hjernen.

Forskerne mener deres funn åpner for at senilt plakk alene ikke er nok til å forårsake demens, og håper funnene vil bidra til nye ideer om hvordan man kan bekjempe sykdommene, som per i dag ikke har noen effektiv behandling.

– Jeg er sikker på at det er andre mekanismer som ikke har blitt oppdaget eller målt enda. REST er ikke løsningen på alt. Men jeg tror vårt arbeid vil bidra til å flytte oppmerksomheten mot denne beskyttende prosessen i den aldrende hjernen og dens rolle i forebygging av Alzheimers og andre demenssykdommer, sier Yankner videre.

Professoren ser for seg at man med medisiner kan forsøke å styrke RESTs funksjon i hjernen for å forebygge demens. I laboratorieforsøk har de vist at litium kan styrke genets funksjon.

– Fordi Alzheimers rammer sent i livet, vil det å utsette sykdommen med bare noen år ha stor betydning, mener han.

Les også: Viktige nye Alzheimers-funn

– Sammenheng mellom REST og langt liv

Forskerteamet gjorde også forsøk som fant en sterk sammenheng mellom REST og økt livslengde. REST-nivåene var høyest i hjernene til mennesker som hadde levd lange liv (90 eller 100 år) med normal hjernefunksjon.

REST-nivåene holdt seg høye særlig i de hjerneregionene som er sårbare for Alzheimers, noe som antyder at disse ble beskyttet mot demens.

Så forsøkte forskerne å finne svar på hvorfor noen eldre individer kan ha de endringene i hjernen som hører med Alzheimers sykdom, men likevel aldri bli demente. De sammenlignet hjernevev fra denne gruppen mennesker med hjernevev fra mennesker som hadde samme mengde endringer i hjernen, og som hadde blitt demente.

Undersøkelsene viste at gruppen som ikke hadde blitt demente, hadde minst tre ganger mer REST i cellekjernene i nevronene i nøkkelregioner i hjernen.

– Dette antyder at en person kan motstå de skadelige effektene av endringene som skjer ved Alzheimers dersom nivåene av REST forblir høye. Hvis vi kan aktivere dette med medisiner, kunne det være mulig å gripe inn i sykdommen ganske tidlig, sier Yankner.

– Utrolig spennende oppdagelse

Geriatriprofessor Börje Bjelke, som er overlege ved Akershus universitetssykehus (Ahus), synes studien virker veldig solid og funnene spennende.

Han mener veien til en eventuell behandling basert på disse funnene, vil være lang og kronglete.

– Teorien om at man kan finne behandling for å slå på REST-genet er spennende, det ligger naturligvis som førsteprioritet å undersøke det når man har gjort en slik studie. Men det er ikke så enkelt som å skru genet på i en spesifikk del av hjernen. En eventuell behandling kan få uheldige effekter, men det har man ikke sett på i denne studien. Denne studien er første steg, og det hører hjemme i steg to, sier Bjelke.

Uavhengig av om det leder til ny behandling eller ikke, har funnene stor verdi, mener geriatriprofessoren.

– Det er en viktig mekanisme de beskriver og derfor en utrolig spennende oppdagelse, sier han.

Også professor Lars Nilsson, ved Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo, mener studien er interessant:

– Det er ganske etablert kunnskap at proteinopphopning i hjernen starter mange degenerative sykdommer i alderdommen, for eksempel Alzheimers sykdom. Men mekanismene før det, altså hvorfor nervecellene forvitrer og man blir dement, er nokså uklare. Her viser Yankner og kollegene ganske sterke data for en helt ny hypotese rundt dette viktige spørsmålet, sier Nilsson til ABC Nyheter.

Han understreker likevel at studien ikke beviser noe helt sikkert, men antyder at REST har en viktig funksjon i den aldrende hjernen.

– For at studien skal få riktig stor betydning må resultatene kunne gjentas av andre andre forskere og man må tilføre ytterligere bevis for at funnene virkelig kan brukes i behandling, sier professoren.

Les også: Insektmiddelet DDT knyttes til Alzheimers sykdom

– Ny retning i demensforskningen

Bjelke mener den nye studien representerer en viktig ny utvikling innen demensforskning, ved at man begynner å se etter muligheter for å gripe inn før skadelige endringer skjer i hjernen, i stedet for å drive med symptombehandling.

– Stort sett all forskning og behandling så langt har vært «downstream»-behandling, eller symptombehandling, sier han og nevner de mislykkede forsøkene med å vaksinere bort plakk i hjernen som eksempel.

Bjelke mener denne nye Harvard-studien og en oppsiktsvekkende studie fra i fjor, som var ledet av nobelprisvinner Eric Kandel, peker i samme retning.

– Kandel pekte på at det kan være en proteinmangel som bidrar i nevrodegenerative sykdommer som demens, noe som i teorien kan behandles ved å tilføre protein.

Les mer: Nobelprisvinner mener ødelagt hukommelse kan repareres

– De to studiene taler ikke mot hverandre, begge beskriver bedre at nevrodegenerative sykdommer har veldig variable mekanismer og et bredt spenn av skader som ikke kan presses inn under ett navn.

– Det ser vi også daglig når vi jobber med pasienter, de er ikke like hverandre og har veldig variable skadeprofiler i hjernen. Alzheimer er et uheldig begrep sånn sett, jeg bruker det aldri på mine pasienter, jeg sier heller at de har en Alzheimer-lignende profil, sier overlege Börje Bjelke til ABC Nyheter.

Dette gjorde forskerne:

• Etter at Yankers forskerkollega Tao Lu hadde identifisert REST som en mulig viktig «bryter» i aldrende menneskehjerner, jobbet forsker-teamet med å finne de spesifikke genene som REST regulerer.
• De fant at REST skrur av genene som promoterer hjernecelledød og bidrar til ulike patologiske trekk ved Alzheimers sykdom, som senil plakk og nervecellefloker, samtidig som det skrur på gener som hjelper nevronene å reagere på stress.
• Laboratorieforsøk viste at det å fjerne REST gjorde nevroner mer sårbare overfor den skadelige effekten av oksidativt stress og proteinet amyloid beta som hoper seg opp i hjernen hos Alzheimer-pasienter. REST så ut til å beskytte mot de frie radikalene som er resultatet av oksidativt stress.
• Deretter genmodifiserte forskerne mus slik at de manglet REST i hjernen, og fulgte med på hva som skjedde med dem i alderdommen.

– Musene klarte seg fint som unge voksne, men etter hvert som de ble eldre begynte nevroner i hjernene deres å dø på samme steder som ved Alzheimers sykdom, i hippocamus og cortex. Dette antyder at REST er essensielt for at nevronene skal holdes i live i den aldrende hjernen, sier Yankner.

• I forsøk med ringormen C. elegans identifiserte de så en mekanisme tilsvarende REST. Også i denne enkle organismen var denne mekanismen nødvendig for å beskytte mot frie radikaler og giftig amyloid.
• Dette antyder at den beskyttende funksjonen er felles for flere arter, mener forskerne.
• Forsøk med cellekultur antyder at REST aktiveres når stressede nevroner sender signaler til hverandre, og at det øyeblikket REST skapes i et nevrons cytoplasma, må det reise til cellekjernen og gjøre jobben sin.
• Forskerteamet kom så frem til at ved Alzheimers sykdom, blir REST omdirigert på sin ferd til cellekjernen og til slutt ødelagt.
• Forskerne så samme feilplassering av REST da de studerte hjernevev fra mennesker med andre demenssykdommer.

– Det at REST hindres i å komme til cellekjernen kan være den tidligste fasen i tap av genets funksjon. Vår laboratoriemodell antyder at dette gjør nevronene mye mer sårbare overfor ulike former for stress og giftige proteiner, sier Yankner.

(Kilde: Harvard Medical School)

Oppdatert torsdag 20. mars med kommentarer fra professor Lars Nilsson.