Forskere meldte tidlig om lovende behandlinger av covid-19:Hvorfor uteblir de store corona-gjennombruddene?

Det virket veldig lovende. Knapt var coronaviruset et faktum før leger og forskere hadde identifisert flere mulige behandlinger som kunne virke.

Det var en malariamedisin, to hiv-medisiner i kombinasjon, en ebolamedisin som ikke funket for ebola, men kanskje kunne knekke covid-19.

Og det var ikke bare Donald Trump som trodde at malariamedisinen hydroksyklorokin ville virke. Troen på effekten av denne medisinen var så stor at også norske leger skrev ut legemiddelet til seg selv og sine på blåresept i mars, ifølge NRK.

«Dataene viser at panikk og dårlig organisering dominerer i studiene av covid-19 behandling», skrev nettavisen STAT nylig. Sammen med et analysefirma har STAT gått gjennom alle studiene som har blitt registrert frem til 24. juni.

De finner at altfor mange av de over 1200 studiene er for små til å kunne gi noen svar. De mangler dessuten ofte kontrollgrupper, og altfor mange har sett på malariamedisinen hydroksyklorokin, som store kliniske studier nå har funnet at ikke har noen effekt.

Helt nødvendig med store studier

John-Arne Røttingen, direktøren for Norges forskningsråd, fikk jobben med å koordinere den store WHO-studien, kalt Solidarity. Han sa i begynnelsen av april at de skulle ha noen svar klare til sommeren. Det har Solidarity-studien klart på et vis. Men det har ikke gått så knirkefritt som de kanskje hadde håpet.

I en artikkel i det amerikanske vitenskapsmagasinet Sciencemag skriver journalisten at det er den store britiske studien Recovery som har gitt oss de svarene vi har så langt:

• at malariamedisinen hydroksyklorokin ikke virker
• at kombinasjonen av hiv-medisinene lopinavir og ritonavir ikke har noen effekt
• at stereoiden deksametason reduserer dødeligheten til de aller sykeste covid-pasientene

– Jeg er uenig i at det bare er Recovery som gir robuste svar, sier Røttingen.

Også Solidarity har funnet at malariamedisinen og kombinasjonen av hiv-medisiner ikke har effekt.

– Det som er klart er at det er helt nødvendig med mange pasienter og store studier for å se klare effekter på endring i overlevelse. Og jeg håper at hydroksyklorokin-ballen legges død nå.

Les også: Det ligger an til en svært god blåbærsesong

(Saken fortsetter under)

John-Arne Røttingen er direktør i Norges Forskningsråd og koordinerer WHOs globale Solidarity trial som skal finne og teste aktuelle behandlinger mot covid-19. Foto: Forskningsrådet/Jonas Bendiksen

Nasjonale myndigheter har vært for treige

Med hele verden som rekrutteringsplass skulle Solidarity få tilgang på nettopp det, masse pasienter. Men krav til etisk godkjenning og legemiddelgodkjenning i de ulike landene har gjort at ting har tatt lengre tid enn ønsket.

– Noen land har valgt å være raske og har sett på dette som en pragmatisk studie. Andre har ønsket at den skulle være mer som en klassisk studie ledet av legemiddelindustrien og har krevd mer detaljert oppfølging, forteller Røttingen.

Både Recovery og Solidarity har forsøkt å lage så enkle opplegg som mulig for studiene sine. De skal være enkle å gjennomføre for forskere, sykehus, leger og pasienter. Men et enkelt design var ikke nok.

– Skal vi komme i gang raskere neste gang, må vi ha overnasjonale godkjenningsmekanismer som jobber raskere enn enkeltlandenes myndigheter, sier Røttingen.

Noe bør på plass før neste pandemi. Røttingen forslår at det lages dummyprotokoller – det vil si opplegg for studier som er gjennomførbare og kan settes i gang raskt. Studier bør startes med en gang nye virus oppdages, så kan landene få en måned på seg til å droppe ut, hvis de skulle ha noe å utsette på opplegget.

Les også: Dette er et bilde av et fremmed solsystem

USA skuffer

Røttingen er enig i at det har vært altfor mange små studier uten kontrollgrupper.

– Forskere kan jo gjøre metaanalyser og slå sammen data fra små studier. Men for mange studier var altfor små, og designet på helt ulikt vis. Da blir det krevende å gjøre metaanlyser. Så dessverre er mange av de små studiene bortkastet, sier han.

USA har skuffet ekstra, mener Røttingen. Han synes deres ene store studie ACTT er bra. Den har blant annet vist at Remdesivir, som opprinnelig var laget for ebola, gir raskere tilfriskning hos innlagte pasienter sammenlignet med dem som fikk placebo.

– Utover det har det vært lite fra USA. De har verdens beste kapasitet på helseforskning, så det er rart og veldig synd at det ikke har kommet mer. Men de har studier på gang, sier Røttingen.

USA har en del observasjonsstudier – dette er studier der man følger forløpet til pasienter som får ulike behandlinger. Problemet med slike studier er at det er vanskelig å si noe sikkert om hva i behandlingen som gir resultater, når det ikke er kontrollgrupper, altså andre pasienter å sammenligne med. Det kan også være systematiske skjevheter mellom ulike grupper pasienter som det ikke er kontrollert for.

– Disse studiene har spriket i alle retninger og gitt mer bensin til bålet når det gjelder spekulasjoner om effekter og ikke effekter, for eksempel ved bruk av malariamedisinen hydroksyklorokin.

Les også: Studie: Flere krefttyper kan oppdages tidligere ved blodprøve

Hva blir det neste vi tester?

Fordelen med Solidarity-studien er at den er global. Per dags dato er i overkant av 6300 pasienter med i studien, fordelt på 24 ulike land.

Trump stilt til veggs om corona-utsagn: – Det der stemmer ikke

LES SAKEN

Norge kom raskt med og har rekruttert godt. Men Norge fikk raskt kontroll på pandemien, og har derfor ikke hatt mange pasienter å bidra med. England ventet lenge med å innføre tiltak og er et av Europas verst rammede land. Det har betydd at den britiske nasjonale Recovery-studien har hatt masse pasienter å forske på – over 12 000 er med. Men nå er det også i Storbritannia blitt færre pasienter.

– Solidarity rekrutterer fortsatt nesten like bra som i starten, forteller Røttingen.– Akkurat nå er det lite covid-19 i Europa, men mye i Iran, Indonesia, Filippinene og noen land i Latin-Amerika.

Spørsmålet er hva pasientene skal få av behandling nå som to av de lovende medisinene er ute.

En ekspertgruppe hos WHO jobber for å finne frem til de neste legemidlene som skal testes.

– På lista står det noen antivirale legemidler, som stopper viruset fra å formere seg i kroppen. Men først og fremst skal såkalte immunmodulatorer testes, det er medisiner som aktiverer eller regulerer immunsystemet, forteller Røttingen.

Monoklonale antistoffer er også interessant, forteller Røttingen. Men de er foreløpig ikke klare til å testes fullt ut i en stor fase 3 studie der effekter testes på store grupper av pasienter – det vil si 1000 pasienter eller flere.

Antistoffer blir utviklet i kroppens immunsystem for å stoppe virus. Pasienter kan få overføring av antistoffer fra blodet til covid-19 pasienter som har blitt friske, dette er det flere studier som ser på. Monoklonale antistoffer utvikles ved hjelp av bioteknologiske metoder på et laboratorium og skal være designet til å gå direkte til angrep på viruset.

Nye legemidler vil ikke inkluderes i Solidarity før tidligst i august.

Les også: Forsker mener Forsvaret har valgt feil strategi i nord

(Saken fortsetter under)

Malariamedisinen hydroksyklorokin virket å ha en effekt på covid-19 pasienter i starten av coronaviruspandemien, og det var god grunn til å teste den ut, mener John-Arne Røttingen som koordinerer WHOs store Solidarity studie. Foto: Reuters/George Frey/File Photo

Er norskutviklet middel lovende?

En annen britiske studie, ACCORD, skal teste ut potensielle behandlinger i fase 2-studier. I fase 2 testes en behandling på en mindre pasientgruppe som man tror legemiddelet vil hjelpe. Målet er blant annet å finne ut av hva slags dose som gir størst effekt og minst bivirkninger. Finner ACCORD noe som fungerer, er ideen at de går inn i Recovery-studien, en fase 3-studie som tester effekten og sikkerheten på tusenvis av pasienter.

Norske forskere mener svenske immunitetstall er overdrevet

LES SAKEN

ACCORD skal velge seks legemidler for testing - fra en liste på over 200 kandidater. Det første legemiddelet som ble valgt ut var norskutviklede bemcentinib fra firmaet BerGenBio. Dette er et monoklonalt antistoff, opprinnelig utviklet for å bekjempe kreft.

BerGenBio-direktør Richard Godfrey var ifølge utsagn i media ekstremt optimistisk, og mente det er en 80 prosent sjanse for at bemcentinib kan hjelpe covid-19 pasienter.

ACCORD-forskerne lovte i mai at alt skulle gå veldig raskt. Den første pasienten fikk bemcentinib 3. juni, ifølge pharmatimes.

Kommunikasjonsavdelingen ved ACCORD oppgir til forskning.no at de er i gang med rekruttering på over 40 sykehus i Storbritannia. Men så langt har ingen resultater blitt publisert.

Les også: Sør-Korea opplever resesjon

Har funnet noe som kanskje virker

Ved NTNU har en gruppe forskere testet ulike behandlinger i såkalte cellekulturer. Å teste behandlinger på celler i petriskåler på laboratoriet er første skritt på veien til utprøving på dyr og mennesker. NTNU-forskerne mener de har funnet en kombinasjonsbehandling som er særlig effektiv, nemlig hiv-medisinen nelfinar og malariamedisinen amodiaquine.

Ifølge førsteforfatter Denis Kainov ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU hindrer disse to pillene virusinfeksjon i cellekulturer. Funnet er så oppmuntrende at han håper noen andre vil teste medisinkombinasjonen i pasienter, ifølge en NTNU-artikkel publisert på forskning.no.

– De er en av veldig mange forskergrupper som jobber med dette, sier Røttingen.

For det er jo sånn, hele verden prøver å løse dette problemet akkurat nå. Så hvordan velger forskerne hva de går videre med? Blir det litt tilfeldig?

– Nei, det er ikke tilfeldigheter, vi prøver jo å bruke kriterier, sier Røttingen.

Likevel handler det ofte om hva en forsker finner, og hva en lege velger å prøve ut.

Les også: 86 norske kommuner uten coronasmitte

Vanskelig å få kontakt med de som tester ut ting

Magnar Bjørås, professor ved Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin ved NTNU, er involvert i studien som kanskje har funnet noe.

– Nå er det ekstremt mange utprøvinger på gang i verden, av alt mulig, sier professoren.

(Saken fortsetter under)

Et forskerteam ved NTNU har funnet en medisinkombinasjon de tror kan ha en effekt mot covid-19. Professor Magnar Bjørås fra Institutt for klinisk og molekylær medisin har forsøkt å komme i kontakt med miljøer som kan tenkes å ta funnet videre, men det har vist seg å være vanskelig. Foto: Geir Mogen/NTNU

– Så vi opplever at det er vanskelig å komme i kontakt med de som tester ut nye lovende funn fra laboratoriestudier i klinikken.

Bjørås og kollegaene har forsøkt å kontakte framasøytiske firmaer.

– De har ikke vært så ivrige, de jobber mest med sine egne ting.

I tillegg har de henvendt seg til universiteter og sykehus i en rekke land.

– Det er nok en mer gangbar vei enn de store legemiddelfirmaene, tror Bjørås.

Han er enig med Røttingen i at det ikke var noe beredskap for hvordan forskningen bør organiseres i en krise som coronapandemien.

– Hvis vi hadde bedre beredskap, hadde vi kanskje hatt bedre behandling allerede nå i sommer. Det kunne reddet de som blir alvorlig syke, spekulerer han.

I det intense presset til å finne noe som virker, raskere enn forskningen har klart før, kan forskere ha endt opp med å bremse utviklingen, skriver nettavisen STAT i sin oppsummering av behandlingsforskningen.

Epidemi-utstilling skulle lære folk om «et kommende farlig virus» – så kom covid-19

LES SAKEN

I etterpåklokskapens lys

– Det er veldig lett å være etterpåklok, sier Andreas Barratt-Due.– I etterpåklokskapens lys kan man si at det er tragisk at forskerne satset på malariamedisinen. Men basert på det vi visste i februar så var det viktig å avklare om hydroksyklorokin virket. Vi skulle bare hatt de dataene som viste at det ikke funket i begynnelsen av april.

Som overlege ved intensivavdelingen til Oslo Universitetssykehus skulle han stå der i frontlinjen og ta imot norske covid-pasienter. Det var åpenbart at de måtte undersøke virkningen av behandlingen som ble gitt.

Da, i slutten av februar, visste ikke Barratt-Due at Norge relativt raskt skulle få god kontroll på viruset. Det har betydd færre pasienter å forske på. Men uansett er det for få folk i Norge.

(Saken fortsetter under)

Andreas Barratt-Due, overlege ved Intensivavdelingen og seniorforsker ved Seksjon for medisinsk immunologi, Oslo universitetssykehus og Pål Aukrust, professor og seksjonsleder ved Seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin, Oslo universitetssykehus, har ledet den norske delen av WHOs covid-19 studie Solidarity. Foto: Foto: Terje Pedersen / NTB scanpix

– Vi kan ikke gjøre sånt alene i Norge, vi ville ikke greid å få tilstrekkelig data til å konkludere.

WHOs Solidarity var et naturlig valg, og denne globale studiens første pasient ble da også en nordmann, som kom med i slutten av mars.

– Hvis mange flere hadde blitt med fra starten, fra midten av mars, da ville Solidarity kunne gitt oss svar mye raskere, sier Barratt-Due.

Les også: Dyster corona-rekord i Brasil

Norge på speed, Sverige hadde tid

Men ingen var klare. Heller ikke Norge.

– Vi jobbet fort, vi holdt på dag og natt og gjorde ting vi ikke har gjort før. De regulatoriske myndighetene, etiske komiteer og legemiddelverket var velvillige, vi ringte på private telefoner på kveld, ettermiddag og om natta, forteller overlegen.

Svenskene ville også være med, og tok kontakt med sine norske kollegaer i midten av mars.

– Men de fikk aldri godkjent deltagelse, forteller Barrat-Due.

Han er overrasket over de store forskjellene mellom de nordiske landene. Sverige klarte aldri å bli med.

– Det var masse intern diskusjon i Sverige. Legemiddelmyndighetene likte ikke dosen av hydroksyklorokin som skulle gis, så det ble masse korrespondanse om det. De holdt på fra midten av mars til slutten av mai. Da ble det klart at malariamedisinen ikke var løsningen, og tallene deres begynte å gå ned. Så da bestemte de seg for å droppe å bli med i Solidarity og heller bare gå for ebolamedisinen Remdesivir, forteller Barratt-Due.

Mens svenskene skulle gjøre alt veldig nøye, hadde nordmennene dårlig tid og skyndet seg som best de kunne.

Heller ikke Danmark er med i WHOs Solidarity-studie.

– I Danmark har man i stedet gjennomført flere mindre studier som det neppe vil kunne trekkes konklusjoner om behandling ut ifra, mener Barratt-Due.

Par fra Hadeland coronasmittet på tur til «rødt» land

LES SAKEN

Et norsk sykehus bedre enn dexamethason

Det er kompliserte saker, å finne ut om et medikament hjelper eller ikke. I den britiske studien Recovery er det såkalte endepunktet – det som måles – dødelighet. Bidrar medisinen til mindre død eller ikke?

Men dødeligheten er ikke lik i de ulike landene, påpeker Barratt-Due.

Dødeligheten i Norge for de som havner på sykehus er 8 prosent, forteller han. Blant de som legges på intensiven dør en av fem, altså 20 prosent.

– Stereoiden deksametason har redusert dødeligheten i England fra 41 prosent til 30 prosent. Dette er et robust funn, men dødeligheten er fortsatt langt over dødeligheten i Norge, sier han.

– Sagt på en annen måte – hvis vi hadde testet deksametason i Norge ville vi ikke nødvendigvis klart å vise det samme.

Hadde man plassert et norsk sykehus med norsk kapasitet i London ville det kanskje gitt langt kraftigere reduksjon av dødelighet enn deksametason, spekulerer Barratt-Due.

Så hva er det som gjør at Norge er så gode på intensivbehandling av COVID-19?

– Vi er ikke spesielt gode, men vi greide å etablere gode strukturer raskt, og kanskje det viktigste - sykehusene våre ble aldri presset på en slik måte vi har sett i andre land, sier overlegen.

– Det har vært en stor belastning, spesielt for sykepleierne, å jobbe under disse forholdene, men systemet ble aldri overbelastet. De som har håndtert de norske pasientene, kan det de holder på med.

Les også: Dødsfall i Bolivia knyttes til pandemien

(Saken fortsetter under)

Overlege Andreas Barratt-Due i vanlig smittevernutstyr, og det utstyret som måtte tas i bruk da sykehuset raskt gikk tom for standardmaskene. Barratt-Due trekker særlig frem sykepleierne som har hatt en tøff jobb. Foto: Privat

Håper på konklusjon om Remdesivir til høsten

Barratt-Due er kritisk til den ene studien som foreligger om ebolamedisinen Remdesivir og som finner at den hjelper alvorlig syke å bli frisk fortere.

– Studien er godt gjennomført, men det er en kommersielt styrt studie utført av Gilead, firmaet som lager medisinen, og de har inkludert pasienter som ikke er veldig syke.

Selv venter han spent på å høre hva Solidarity-studien finner ut om Remdesivir.

– Jeg håper vi kan konkludere på dette i løpet av tidlig høst, sier han.

Dersom det stemmer at Remdesivir har effekt, tror Barratt-Due at studier fremover vil handle om hvordan og når pasienter bør få det.

– Jeg vil tro at studiene vil vise at det er best å få Remdesivir tidlig, slik at medisinen eventuelt kan hjelpe kroppen å stoppe viruset fra å formere seg.

Vanligvis tar det 10-20 år å utvikle en medisin, påpeker Barratt-Due. Noen mirakelkur er nok ikke rett rundt hjørnet.

– Det blir nok litt som med influensa. Vi har medisiner som begrenser det, men det er ikke veldig effektivt. Og det er primært nyttig hvis du tar det tidlig. Det er vel det vi tenker om covid også. At kan du ta noe som bremser virusformeringen tidlig etter symptomer så kan det være fordelaktig.

Havner du på intensiven derimot, er det kroppens immunaktivitet som må dempes, og da har Recovery vist at stereoiden deksametason kan hjelpe.

– Det er et veldig tydelig funn. Kommer det noen på intensiven i morgen hos oss er det vanskelig å ikke gi vedkommende den medisinen, sier Barratt-Due.

New York anbefaler «kinky sex» for å unngå covid-19

LES SAKEN

Vi må bare prøve

Bare i løpet av arbeidet med denne artikkelen har det blitt publisert flere saker om mulige behandlinger mot Covid-19.

En studie fra University of Michigan viser at pasienter på respirator hadde 45 prosent lavere dødelighet dersom de fikk legemiddelet tocilizumab intravenøst. Medisinen reduserer overreaksjoner i immunsystemet. Men dette er en observasjonsstudie, og kan derfor ha mange feilkilder.

Kliniske studier for å teste en rekke monoklonale antistoffer vil igangsettes i løpet av sommeren 2020 skriver forskere i en meningsartikkel i tidsskriftet Jama.

Lavdose stårlingsterapi er også et spor som en rekke små studier tester ut rundt om i verden, ifølge avisen STAT. Noen forskere tror dette kan funke skikkelig bra, andre advarer om at studiene som har vist noe effekt er for små (det er snakk om en håndfull pasienter), og at det kan vise seg å aktivere immunsystemet heller enn å hemme det, som er hensikten.

Folkehelseinstituttets forskningsoversikt på Covid-19 har en egen side for testing av behandling. Over 38 midler er inkludert, i tillegg til egne faner for «annet eller uspesifisert».

I Norge har Andreas Barratt-Due og kollegaene samlet inn blodprøver og annet biomateriale som Solidarity studien ikke ba om – slik at de kan forske på hvordan immunforsvaret virker i møte med coronaviruset. Resultatet er en biobank med tester fra alle pasientene som har vært med i den kliniske studien.

I øvrig er det bare å fortsette å prøve.

– Ingen vet hva som virker, og det nytter ikke å utvikle en ny medisin fra dag en, sier Barratt-Due.– Man må bare prøve ting man tror har en effekt.

Saken er opprinnelig publisert på forskning.no

Tilskuddsordning skal bidra til nye arbeidsmåter i Nav

LES SAKEN

Coronabølge til vinteren kan bli verre enn første runde, ifølge britisk beregning

LES SAKEN

Sverige og Danmark i covid-19-strid med EU

LES SAKEN