Målstyrte thorium-missiler gir nytt håp for kreftpasienter

Janne Olsen Frenvik tok nylig en doktorgrad som handlet om å rense "ammunisjonen" som brukes i radioimmunoterapi som dreper kreftceller. Foto: Bayer ASA

Metoden minner om å bruke mikroskopiske målstyrte missiler, og Janne Olsen Frenvik tok nylig en doktorgrad på rensing av «ammunisjonen».

Janne Olsen Frenvik ble ansatt i farmasiselskapet Algeta ASA i 2012, med støtte fra Norges forskningsråds nærings-ph.d.-ordning for doktorgrad i bedrifter (link is external) . Der jobbet hun med utviklingen av en teknologi for bruk av målrettede kreftlegemidler – målstyrte mikromissiler – basert på en radioaktiv isotop av grunnstoffet thorium. Frenvik fulgte med over til Bayer da de kjøpte Algeta for 17,6 milliarder norske kroner i 2014.

I løpet av doktorgraden har hun studert metoder for fremstilling og rensing av kreftlegemidler basert på thorium-227. Denne radioaktive isotopen er ustabil og henfaller , som fysikerne sier, til et annet grunnstoff og den radioaktive isotopen radium-223. Samtidig blir en energirik alfa-partikkel, det vil si en heliumkjerne med to protoner og to nøytroner, dannet sammen med gammastråling.

Heliumkjernen forlater altså det opprinnelige thorium-atomet i form av radioaktiv partikulær alfastråling som kjennetegnes ved høy energi og ladning og som avgir sin energi over en veldig kort avstand (1-10 cellediametere). Når denne lille «sprengladningen» treffer en kreftsvulst, har den en høy sannsynlighet for å forårsake så stor skade på kreftcellene at de dør.

Utviklet renseteknologi

Da Frenvik begynte i Algeta, hadde forskere allerede funnet ut hvordan de kunne lage et preparat med kreftcelle-drepende «missiler» ved å hekte thorium-atomer til antistoffer som aktivt oppsøker kreftsvulster, hvor thorium-atomene frigjør «sprengladningene» bestående av heliumkjerner.

– Mitt prosjekt gikk ut på å finne en ny teknologi for å rense preparatet for et uønsket innhold av henfallsproduktet radium-223, som ikke sitter fast på antistoffene som brukes. Dette handler om å gjøre preparatene sikrere og med mindre bivirkninger, forteller Frenvik – som disputerte ved Farmasøytisk institutt i desember 2016.

Det uønskede innholdet av radium-223 oppstår fordi radioaktive thorium-atomer henfaller jevnt og trutt uten å vente på at de blir injisert i en kreftpasient, slik at det dannes et økende innhold av radium-223 i preparatet under lagring og transport.

De svarte sporene viser alfapartikler fra thorium-227 som er fraktet til cellene ved hjelp av antistoffer. Mikrofoto: Bayer.

Missiler erstatter hagleskudd

Tradisjonelt har mye strålebehandling av kreft foregått med radioaktive kilder utenfor kroppen. Behandlingen kan være effektiv til å drepe kreftceller, men den er ofte lite treffsikker og kan drepe også friske celler utenfor svulstene som skal knekkes. Det blir litt som om å skyte med hagle mot kreftsvulstene, men så treffer man også det friske vevet rundt svulsten.

I målrettet strålebehandling av kreft, hvor radioaktive isotoper ofte kobles til målstyrte molekyler, ønsker man å øke treffsikkerheten. De tidligste formene for målrettet strålebehandling av kreftsvulster foregikk med isotoper som avgir lette beta-partikler (elektroner) eller gammastråling, som har mye større rekkevidde og lavere energi enn alfa-partikler.

Bayer jobber nå med en teknologi basert på alfa-partikler, som stammer fra grunnleggerne av Algeta ASA. Håpet er at alfa-partiklenes kombinasjon av kort rekkevidde og høy energi skal bidra til at normale, friske celler utenfor svulsten blir skjermet fra strålingen. Dermed kan bivirkninger i forbindelse med kreftbehandlingen reduseres, samtidig som kreftcellene kan drepes mer effektivt.

– Løsningen på dette var å feste thorium-227, som altså sender ut energirike heliumkjerner/alfapartikler, på antistoffer som fra naturens side er spesialister på å finne fram til helt spesifikke markører på overflaten av kreftceller. Antistoffene blir dermed sterkere tiltrukket til kreftceller enn til andre celler, og derfor kan et preparat med antistoffer og thorium injiseres i kroppen og deretter bli anriket i svulster og metastaser. Der blir de sittende mens thorium-isotopen frigjør alfastrålingen som dreper kreftceller, forteller Frenvik.

Skyter av begge DNA-trådene

Teknikken kalles radioimmunoterapi fordi den anvender en kombinasjon av radioaktive isotoper og antistoffer fra kroppens eget immunforsvar. Radioimmunoterapi kan sammenliknes med å bruke mikroskopiske selvsøkende missiler som leter aktivt etter kreftceller, og så fyrer missilene av en «sprengladning» når de har kommet fram til målet. Et missil består pr. definisjon av en målsøkende rakett og en sprengladning, og i dette tilfellet utgjør antistoffet raketten mens thorium-atomet er sprenglegemet.

– Alfastråling inneholder så mye energi at «sprengladningen» ofte skyter av begge DNA-trådene i en kreftcelle. Da andre strålingstypene klarer ofte bare å skyte av den ene DNA-tråden eller ionisere molekyler i nærheten som igjen angriper DNA-trådene, men når begge trådene ødelegges, blir det mye vanskeligere for kreftcellene å reparere skaden. Det gir en økt sannsynlighet for at kreftcellene dør, og dermed øker også mulighetene for helbredelse, forteller Frenvik.

Les også: Skal ta knekken på aggressiv kreft med ”stråledosemaling”

Klinisk testing er i gang

I løpet av doktorgraden utviklet Frenvik flere rensemetoder som baserer seg på å manipulere sammensetningen av produktene (formuleringen, som det heter i farmasien) ved bruk av buffere, tilsetningsstoffer, pH-justeringer og kromatografisk rensing ved hjelp av ionebytte. Arbeidet resulterte i tre patentsøknader.

Hun ble også involvert i den kliniske testingen som startet i 2015, da alvorlig syke pasienter med non-Hodgkins lymfom begynte å få injeksjoner med thorium-227 «montert» på antistoffer. Non-Hodgkins lymfom er en kreftform som er kjennetegnet av ukontrollert cellevekst i lymfevev. Forløpet kan være svært variabelt – fra meget aggressive til svært godartede former.

– Dette handler om klinisk testing i fase 1, som i hovedsak handler om å undersøke hvor godt substansen tolereres. Fase 1-testing gjennomføres i kreftbehandling ofte på pasienter som det ikke finnes annen god behandling for. I dette tilfellet ble det innrullert frivillige pasienter med non-Hodgkins lymfom, forteller Frenvik.

Testingen går blant annet ut på å finne fram til den optimale thorium-dosen som er i stand til å drepe kreftsvulster effektivt samtidig som det er lite bivirkninger. Testingen er ennå ikke kommet langt nok til at det er publisert resultater, og studien og pasientrekrutteringen pågår fremdeles i både Sverige og England.

Les også: Leter etter snarvei i den individtilpassede kreftbehandlingen

– Dette er en innovativ og lovende teknologi, sier professor Solveig Kristensen. Foto: UiO

Innovativ teknologi

Bayer planlegger nå klinisk testing også ved andre kreftformer. Alfastrålingen fra thorium-227 kan i prinsippet drepe alle slags kreftceller, mens det tilkoblede antistoffet avgjør hva slags svulster som det målsøkende missilet finner fram til.

– Dette er en innovativ og lovende farmasøytisk teknologi ved at den kombinerer målstyrt legemiddellevering og terapeutisk behandling med radioaktivitet. Jeg har satt stor pris på å delta i prosjektet som veileder for Frenvik, med flinke samarbeidspartnere og høyt tempo. Ekstra gøy er det jo at grunnlaget for det hele ble lagt av Algeta-grunderne Roy Larsen og Øyvind Bruland fra UiO, sier professor Solveig Kristensen. Hun er også prodekan ved MatNat-fakultetet.

Les også: Fra forskningsbasert utdanning til industrieventyr

Radioimmunoterapi kan bli en revolusjon

Det hører med til historien at gründerne bak Algeta også var med i to andre nyskapninger, Xofigo og Nordic Nanovector, basert på radioimmunoterapi. Da Bayer kjøpte Algeta, overtok konsernet også rettighetene til legemidlet Xofigo, tidligere kalt Alpharadin, som dreper kreftceller med alfastråling fra radium-223.

Radium er en kalsium-etterlikner og søker naturlig mot ben i kroppen. Dette utnyttes i Xofigo-terapien, hvor visse pasienter med prostatakreft med symptomgivende ben-metastaser behandles. I radioimmunoterapier med thorium-227, hvor terapien ikke er mot benmetastaser, ønsker man altså ikke radium-223. Men i Xofigo-terapien utnytter man nettopp radiumets iboende egenskap til å søke seg mot ben og bruker den samme isotopen som Janne Olsen Frenvik har jobbet med å fjerne fra thorium-preparatene.

Xofigo er nå godkjent for behandling av prostatakreft med spredning til skjelettet i store deler av verden. Samtidig foregår det klinisk testing av Xofigo blant annet mot brystkreft. Legemiddelet har basis i forskning utført på Radiumhospitalet og Kjemisk institutt ved Universitetet i Oslo.

Samtidig er Nordic Nanovector i gang med klinisk testing av legemidlet betalutin , som er et såkalt antistoff/radionuklide-konjugat basert på betastråling fra den radioaktive isotopen lutetium-177 . Bedriften ble etablert i 2009 og børsnotert i 2015, og deretter er børsverdien nær tredoblet, slik at bedriften i dag er verdt ca. 4,5 milliarder kroner (mars 2017).

– Bayer og mange av de andre deltakerne i Oslo Cancer Cluster jobber i praksis med å revolusjonere behandlingen av kreft ved å finne fram til legemidler som i større grad angriper kreftcellene, mens friske celler får være i fred. Det er veldig bra for miljøet at flere driver med denne typen forskning her i Norge, sier Frenvik.

Les også: Løft fram studentgründerne!

– Veldig fint tilbud

Titans medarbeider traff Frenvik da hun var på vei til Partnership4Life-konferansen i midten av februar. Der skulle Bayers Norden-sjef Oliver Rittgen holde et av innleggene, om hvordan rammevilkårene kan genere vekst og investeringer i livsvitenskapsindustrien i Norden og Norge.

– Det er veldig fint å få anledning til å ta en doktorgrad samtidig som man kan holde tett kontakt med industrien og være tett på utviklingen av nye produkter. Her har jeg også fått være med på noe som kanskje kan redde kreftpasienters liv i fremtiden, og det oppfatter jeg som veldig givende, oppsummerer Frenvik – som anbefaler Forskningsrådets ordning med nærings-ph.d. på det varmeste.

– Det var litt av en overgang å gå fra den norske børsraketten Algeta til multinasjonale Bayer, som har ca. 117 000 ansatte. Men dette er en veldig interessant jobb, som jeg har fått mye takket være at jeg kunne jobbe som doktorgradsstipendiat i Algeta med delfinansiering fra Norges forskningsråd, forteller Frenvik.

Saken er først publisert på Titan.no

Les også:

Kan kurere prostatakreft hos mus, vil forsøke med mennesker

Utvikler mer treffsikker test for brystkreft

Når ett klikk på mobilen kan redde liv

Omvendt kreft